CD - Cellules stromales mésenchymateuses et modulation des immunothérapies dans la leucémie aiguë myéloïde : coopération entre transfert mitochondrial et signalisation IDO

école doctorale

équipe

Equipe 6 : Cell-engineering and Immunomodulation of Inflammatoryand Neoplastic Disorders (CImIND

contexte

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est la leucémie aiguë la plus fréquente chez l'adulte. Elle se caractérise par l'expansion clonale de blastes myéloïdes dans la moelle osseuse, entraînant une altération profonde de l'hématopoïèse normale. La LAM est une maladie majoritairement liée à l'âge, avec une survie relative à cinq ans d'environ 33 % tous âges confondus, et une diminution marquée chez les patients âgés. Malgré les progrès réalisés dans la compréhension moléculaire de la maladie et le développement de nouvelles thérapies ciblées, la LAM reste associée à un pronostic globalement défavorable. Le traitement de première ligne repose classiquement sur une chimiothérapie d'induction, le plus souvent basée sur l'association cytarabine–anthracycline chez les patients éligibles, visant à obtenir une rémission complète, suivie d'une chimiothérapie de consolidation adaptée au risque de rechute. Les recommandations internationales récentes soulignent l'importance du profil moléculaire et cytogénétique pour guider les décisions thérapeutiques, notamment l'indication d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT). Cette approche demeure aujourd'hui l'une des stratégies potentiellement curatives les plus efficaces pour les patients présentant un risque intermédiaire ou élevé de rechute. L'efficacité de l'allo-HSCT repose en grande partie sur l'effet graft-versus-leukemia (GVL), principalement médié par les lymphocytes T du donneur. Les lymphocytes T CD8⁺ exercent une activité cytotoxique directe contre les cellules leucémiques, tandis que les lymphocytes T CD4⁺ contribuent à l'orchestration et au maintien de la réponse antileucémique. Cependant, cette réponse immunitaire est étroitement régulée. Les lymphocytes T régulateurs (Treg), caractérisés notamment par l'expression du facteur de transcription FOXP3, jouent un rôle essentiel dans la limitation des réponses immunitaires excessives et dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Néanmoins, leur expansion peut également atténuer l'activité antileucémique en inhibant les réponses des lymphocytes T effecteurs. L'équilibre entre lymphocytes T effecteurs et Treg constitue ainsi un déterminant important de l'intensité de l'effet GVL et de l'efficacité globale de l'immunité antileucémique. La réalisation d'une allo-HSCT est souvent conditionnée par l'obtention d'une rémission complète ou d'une charge tumorale minimale, car la présence d'une maladie active au moment de la greffe est associée à un risque accru de rechute et à une diminution du bénéfice thérapeutique. De plus, une proportion significative de patients présente une maladie réfractaire à l'induction ou rechute précocement, ce qui limite l'accès à cette stratégie thérapeutique et souligne la nécessité de développer de nouvelles approches. Dans ce contexte, les immunothérapies cellulaires ont émergé comme des stratégies prometteuses, en particulier pour les patients en échec thérapeutique ou non éligibles à une allo-HSCT. Si les cellules CAR-T ont transformé le traitement de certaines hémopathies malignes, notamment les leucémies aiguës lymphoblastiques et certains lymphomes B, leur développement dans la LAM reste plus complexe en raison de la difficulté à identifier des cibles antigéniques spécifiques et des risques de toxicité hématopoïétique. Des approches alternatives, telles que les cellules CAR-iNKT, sont actuellement explorées pour leurs propriétés cytotoxiques et immunorégulatrices particulières, susceptibles d'être avantageuses dans un microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur. Un obstacle majeur à l'efficacité des immunothérapies dans la LAM réside dans l'influence du microenvironnement médullaire leucémique. La niche médullaire joue un rôle central dans la régulation de l'hématopoïèse et peut moduler l'immunité anti-tumorale. Plusieurs travaux ont montré que l'accumulation de populations immunosuppressives (MDSC, Treg) et la reprogrammation fonctionnelle des cellules immunitaires au sein de la niche leucémique constituent un déterminant majeur de la progression de la maladie et de la résistance aux traitements. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) occupent une position centrale dans cette niche. Elles participent à la régulation de l'hématopoïèse physiologique et, dans le contexte de la LAM, peuvent soutenir la survie et la persistance des cellules leucémiques tout en contribuant à l'établissement d'un microenvironnement immunosuppresseur. Leurs propriétés immunomodulatrices reposent en partie sur des mécanismes métaboliques, notamment l'expression de l'enzyme indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO), qui catalyse la dégradation du tryptophane en métabolites de la voie des kynurénines et peut moduler la prolifération et la différenciation des lymphocytes T en favorisant des programmes régulateurs. Au-delà de ces mécanismes, la niche leucémique elle-même subit une reprogrammation métabolique profonde. Des travaux récents ont mis en évidence une accumulation de métabolites immunomodulateurs, notamment le lactate, dans le microenvironnement médullaire de la LAM. Cette accumulation est susceptible de modifier les propriétés métaboliques locales et de contribuer à l'établissement d'un microenvironnement plus contraignant pour les cellules immunitaires, potentiellement caractérisé par une acidification locale et par une altération de la fonction des lymphocytes T effecteurs. Ces modifications métaboliques pourraient ainsi participer à l'immunosuppression et à l'échappement tumoral dans la niche leucémique. Au-delà des médiateurs solubles classiques, des travaux récents ont mis en évidence la capacité des CSM à établir une communication métabolique directe avec les cellules immunitaires via le transfert intercellulaire de mitochondries. Ce phénomène, décrit dans différents contextes physiopathologiques, peut s'effectuer par l'intermédiaire de structures telles que des tunneling nanotubes, des protrusions membranaires ou des vésicules extracellulaires, et semble régulé par l'état métabolique des cellules et par les signaux du microenvironnement. Chez les lymphocytes T, plusieurs études ont montré que ce transfert mitochondrial peut entraîner une reprogrammation métabolique et fonctionnelle. Par exemple, des mitochondries transférées par des CSM peuvent inhiber la différenciation Th1 en diminuant l'expression de T-bet et la production d'IFN-γ, tandis que dans d'autres contextes elles peuvent stabiliser l'expression de FOXP3 et renforcer la fonction suppressive des Treg induits. Ces observations suggèrent que le transfert mitochondrial constitue un mécanisme actif d'immunorégulation reliant directement métabolisme mitochondrial et programmes transcriptionnels des lymphocytes T. Dans les cancers, et notamment dans la leucémie aiguë myéloïde, les interactions stromales peuvent ainsi contribuer à altérer la fonction des cellules T effectrices et des cellules d'immunothérapie, favorisant des états de dysfonction ou de sénescence. Au-delà de leur rôle dans la production d'ATP, les mitochondries constituent en effet un véritable centre métabolique générant des métabolites et des signaux tels que le NAD⁺/NADH, les espèces réactives de l'oxygène (ROS) ou encore des intermédiaires du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) comme l'α-cétoglutarate, le succinate ou le fumarate, capables de moduler l'activité d'enzymes régulant l'expression génique. Par ce biais, les mitochondries participent à une communication fonctionnelle mitochondrie–noyau susceptible d'influencer durablement les programmes transcriptionnels et le destin des cellules immunitaires. Cependant, les mécanismes précis reliant le transfert mitochondrial intercellulaire aux modifications transcriptionnelles et épigénétiques des lymphocytes T restent encore largement à élucider. Ainsi, la LAM apparaît comme un modèle dans lequel l'efficacité des réponses immunitaires, qu'il s'agisse de l'effet GVL après allo-HSCT ou des réponses induites par les immunothérapies cellulaires, dépend étroitement des interactions entre cellules immunitaires et microenvironnement stromal, ainsi que des contraintes métaboliques locales. Pourtant, la manière dont les cellules stromales mésenchymateuses intègrent différents leviers métaboliques, notamment l'activité IDO, le transfert mitochondrial et les modifications du microenvironnement métabolique, pour reprogrammer les lymphocytes T et les effecteurs d'immunothérapie tels que les CAR-T ou CAR-iNKT reste encore insuffisamment comprise. Les travaux récents de notre équipe apportent des éléments nouveaux permettant de mieux comprendre cette communication métabolique entre CSM et lymphocytes T.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire